上官氏，陇西(今甘肃省天水市西南)人，生于公元前88年，祖父是左将军上官桀，父亲是桑乐侯上官安，外祖父是大司马、大将军霍光。
公元前87年(后元二年)二月，汉武帝驾崩，年仅八岁的皇太子刘弗陵继位为汉昭帝。昭帝年仅八岁，未谙世事，于是，群臣商量决定由鄂邑公主养护昭帝，并以昭帝的名义下诏，尊鄂邑公主为鄂邑长公主，让她入住皇宫，养护昭帝。
汉武帝遗命霍光为大司马大相国，金日磾为车骑将军，桑弘羊为御史大夫，上官桀为左将国，共同辅佐皇太子。霍光掌握了朝廷大权，帮助汉昭帝继续采取休养生息的政策，减轻税收，减少劳役，把国家大事管理得很好。霍光的女儿嫁给上官桀的儿子上官安为妻。由于这层关系，在朝中，上官桀的权势仅次于霍光。
尽管已权势熏天，上官父子犹不满足，寻找一切机会千方百计往上爬，他们讨好昭帝的姐姐鄂邑长公主，并取得信任。
汉昭帝年十二岁拟立皇后，鄂邑长公主为其选后，经挑选，最后，鄂邑长公主看中了一个姓周的女孩，打算让昭帝娶其为后。上官安的女儿当时年仅六岁，上官安早就有心让女儿入主后宫，上官桀更是如此，父以女贵的这个道理，这聪明的父子自然明白。上官父子见公主选了周家女儿入宫，上官安便风风火火地去找岳父大人霍光，恳求岳父出面，让自己的女儿，即霍光的外孙女入主后宫。霍光也有他的打算，一来他觉得昭帝还乳臭未干，还不到立皇后的年龄;二来外孙女也太小，另外，他也不愿让上官安的后代做皇后(尽管是自己的外孙女)，恐上官家族权势太大，故没有答应。
上官安的妻子霍氏(霍光的女儿)仍不死心，知道汉昭帝是他的姐姐盖长公主(即鄂邑长公主)养大的，对盖长公主的话，言听计从，更通过盖长公主的情夫丁外人的关系，上官安讨好地对丁外人说：“听说公主有选立皇后的打算，我有个女儿，容貌端丽，请长公主垂爱。这事成与不成，全仰仗阁下。
汉家惯例，列侯尚公主，阁下何愁不封侯？”丁外人大喜，这是两全其美的好事，心想凭自己与公主的关系，这还不是小事一件吗。于是他马上去找鄂邑长公主，长公主对丁外人向来是言听计从，于是二话不说遂改初衷，答应立上官女为皇后。
于是，六岁的上官氏被迎入皇宫，封为婕妤。婕妤是后宫中的第三等级，位次于皇后、昭仪，位视上卿，爵比例侯，于公元前83年，上官氏封为皇后，成为汉代年龄最小的一位皇后。
女儿能得以册封皇后，上官父子自然十分感恩丁外人。上官安天天去为丁外人求封，霍光就是不答应。无奈上官安只得退一步恳求霍光给丁外人封一光禄大夫，霍光仍不答应。上官父子极为恼怒。盖长公主听说霍光拒绝封她的情夫，认为是不给她面子，也对霍光甚为怨恨。
两股反霍光的势力从此合流。上官桀父子、盖长公主都把霍光看作眼中钉，他们勾结燕王刘旦，设法陷害霍光，欲除之而后快。机会还真来了。汉昭帝14岁那年，有一次，霍光检阅羽林军(皇帝的禁卫军)，还把一名校尉调到他的大将军府里。上官桀他们就抓住这两件事，假造了一封燕王的奏章，派一个心腹冒充燕王的使者，送给汉昭帝。
这封奏章弹劾霍光道：“霍光去了长安东的广明亭检阅御林军，道上驻跸，太官供备的包含，僭用了礼仪;他任人唯亲，长吏杨敞无才无功，却封其为搜栗都尉;霍光专权自恣，擅自调动校尉。臣怀疑他图谋不轨。臣愿归王玺，宿卫京师，保卫皇上。”
汉昭帝接到那份奏章，看了又看，把它搁在一边。第二天霍光要进宫朝见，听到燕王刘旦上书告发他的消息，吓得他不敢进宫。汉昭帝吩咐内侍召霍光进来。霍光一进去，就脱下帽子，伏在地上请罪。
汉昭帝说：“大将军尽管戴好帽子，我知道有人存心陷害你。”
霍光磕了个头说：“陛下是怎么知道的？”
汉昭帝说：“这不是很清楚吗？大将军检阅羽林军是在长安附近，调用校尉还是最近的事，一共不到十天。燕王远在北方，怎么能知道这些事？就算知道了，马上写奏章送来，还来不及赶到这儿。再说，大将军如果真的要叛乱，也用不着靠调一个校尉。这明明是有人想陷害大将军，燕王的奏章是假造的。”
在场的大臣听了，没有一个不佩服少年汉昭帝的聪明过人。霍光更是对少年天子为他洗去冤屈而感激涕零。
皇帝最反感身边的阴谋了。只见汉昭帝把脸一沉，对大臣们说：“你们得把那个送假奏章的人抓来查问。”上官桀怕昭帝追查得紧，他们的阴谋要败露，对汉昭帝说：“这种小事情，陛下就不必再追究了。”
打这儿起，汉昭帝就怀疑起上官桀这一伙人来。但权迷心窍、丧心病狂的上官桀等并未就此罢休，他们偷偷地商量好，由盖长公主出面，请霍光喝酒。他们布置好埋伏，准备在霍光赴宴的时候刺死他，又派人通知燕王刘旦，叫他到京师来。
一不做，二不休。上官桀还打算在杀了霍光之后再废昭帝，由他自己来做皇帝。不料，他们的阴谋被稻田使者燕仓听到，后又奏告昭帝与霍光，昭帝与霍光发兵，果敢地逮杀上官父子、丁外人，燕王刘旦、鄂邑长公主自杀身亡。
其时，上官皇后年仅八岁，没有参与祖父上官桀的阴谋活动，加上她是霍光的外孙女，所以不但保全了性命，而且皇后的凤冠也没有被摘掉，这场政变后，朝政安定。霍光大获全胜，他的政敌在这场政变中均被铲除，从此他的权力更大了。
为了延续霍氏家族与刘氏家族的皇亲关系，霍光急于想让外孙女生个皇储，此时宫廷的一切大权全由霍光把持，所以大臣和御医都看霍光的眼色行事，他们领会霍光的意图，马上上书昭帝，建议皇帝除上官皇后外，应当少近女色才能保证龙体安康。于是他们让皇后下一道命令，为了龙体圣安，后宫的宫女不得侍宿皇上，这样除了上官皇后外，后宫佳丽无人侍宿昭帝。可惜，虽然上官皇后专房擅宠，却未能如愿以偿为昭帝生儿育女。
公元前74年(汉昭帝元平元年)，刘弗陵还没来得及尽展其雄才大略，便病逝于长安，年仅20岁，葬于平陵(今陕西咸阳市西北13里处)。因为没有儿子，遂立汉武帝的孙子昌邑王刘贺(李夫人的孙子)为帝，尊上官氏为皇太后。移居长乐宫。
行事十分荒唐怪异的刘贺只做了27天皇帝，就被霍光废去，成了中国历史上最短命的皇帝。霍光另立戾太子(汉武帝太子刘据的孙子)刘病已为汉宣帝，刘病已改名刘询，刘询是汉武帝的曾孙，上官氏论辈分是汉宣帝的祖母，这样，上官氏年仅15岁，就尊为太皇太后，成为中国历史上最年轻的太皇太后。
从此，上官太皇太后不问政事，在长乐宫中颐养天年。建昭二年(公元前37年)，守寡近40年的上官太皇太后寿终正寝，时年52岁。与昭帝合葬于平陵。
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