陈友谅本是徐寿辉手下大将倪文俊的部下。后来他杀死倪文俊，并于至正二十年(1360)挟持徐寿辉，攻占了太平、采石。于是陈友谅以为应天唾手可得，就杀了徐寿辉，在采石称帝，国号汉，改元大义。
陈友谅为了吞掉朱元璋，勾结朝廷太尉张士诚，约定东西夹击应天，平分朱元璋的领地。朱元璋收到消息，召集众将商量对策，一时众说纷纭，刘基提议必须集中力量消灭陈友谅。朱元璋同意刘基的判断，采用了诱敌深入的计策，朱元璋的部将康茂才和陈友谅是老朋友，他修书一封，派人送到了陈友谅营中，约陈友谅攻击应天，并说愿意在江东桥作内应。
六月二十三日早晨，陈友谅率舰队主力赶到应天郊外的江东桥，这时才发现桥是石桥而非木桥，这才知道自己中计了。但为时已晚，朱元璋的伏兵奋起攻击，陈友谅大败。
朱元璋收太平，占领信州、安庆。陈友谅败逃九江，第二年八月攻下安庆，于是朱元璋率军直取陈友谅的老巢江州，陈友谅逃往武昌，朱元璋攻克江西和湖北东南部。
正在这时，中原红巾军发生分裂，力量大大的削弱。至正二十三年(1363)二月，张士诚乘人之危，派部将吕珍进攻安丰，刘福通向朱元璋求救。等到朱元璋率军赶到安丰时，刘福通已被吕珍杀死，朱元璋只救出了小明王韩林儿，把他安排在滁州居住。在朱元璋率军营救小明王时，陈友谅认为自己反攻时机已到，于是率兵进攻洪都 。
朱元璋的侄子朱文正率领将士坚守了八十五天。
在至正二十三年(1363)七月，朱元璋统兵二十万，进发洪都，陈友谅获悉后，撤出围军，迎战朱元璋，双方在鄱阳湖展开决战。鄱阳湖水战从八月二十九日开始，至十月三日结束，进行了三十六天。朱元璋的军队充分发挥小船灵活的长处，火攻陈友谅军队，最终取胜，陈友谅最终也被乱箭射死。
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