武德元年(618年)，萧铣迁都江陵，修复先祖园庙。任命岑文本为中书侍郎，主掌机密事务。派遣杨道生进攻峡州，被峡州刺史许绍击败，战士死伤大半。
武德三年(620年)，唐高祖李渊下诏夔州总管、赵郡王李孝恭征讨萧铣，夺取通、开二州，斩其东平王阇提。当时诸将擅兵横暴，萧铣怕以后无法控制，便扬言休兵以便农耕，以罢免将帅兵权。大司马董景珍的弟弟为将军，心怀不满，谋图作乱，因事泄被萧铣所杀。董景珍当时镇守长沙，萧铣下书赦免他，并将他招还江陵。董景珍害怕，派遣使者前往李孝恭处，举地归降。萧铣派遣张绣进攻董景珍，董景珍说：“‘前年醢彭越，往年杀韩信’，您没听说过吗？何必互相攻讨？”张绣不回答，进兵围城。董景珍溃围而走，被其部下杀害。萧铣提升张绣为尚书令。张绣居功自傲，萧铣又杀了他。萧铣性情外表宽仁而内心疑忌，嫉妒胜己者，因此大臣旧将都怀疑惧怕，往往叛离，萧铣不能禁制，所以日渐衰弱。
武德四年(621年)，唐高祖下诏李孝恭与李靖率领巴蜀兵顺流而下，庐江王李瑗由襄阳道，黔州刺史田世康出辰州道，合兵攻打萧铣。萧铣的将领周法明率四州归降唐朝，唐高祖随即下诏任命周法明为黄州总管，前往夏口道，进攻安州，将其攻下。萧铣的将领雷长颍以鲁山归降唐朝。萧铣便派部将文士弘抵御李孝恭，战于清江口，李孝恭大败其军，缴获战舰千艘，攻取宜昌、当阳、枝江、松滋等县，萧铣的江州总管盖彦举城投降。李孝恭、李靖直逼其都城江陵。
起初，萧铣放散兵卒，仅留宿卫战士数千人，等到仓促召集兵马时，江南、岭南，路途辽远，未及赴援。李孝恭布列长围以守。数日之后，攻破水城，缴获楼船数千艘。交州总管丘和、长史高士廉、司马杜之松前往李靖处投降。萧铣自料救兵不会前来，对其属下说：“上天不保佑梁朝啊！如待力尽而降，必害百姓遭殃。如今趁城未攻下，先行出降，可免乱兵祸害。各位何愁没有君主呢？”便巡城下令，守城士卒全都痛哭。萧铣用太牢告祭于太庙，率领官属身穿孝服前往军门，认罪说：“应死者仅萧铣一人，百姓无罪，请不要杀掠他们！”李孝恭受降，护送他到京师。过后几天，救兵赶到，众达十余万人。得知萧铣已降，便都投降唐朝。萧铣送到京师。唐高祖斥责其罪，萧铣回答说：“隋失其鹿，英雄竞逐，萧铣无天命护佑，故被陛下擒获。正如田横南面称王，难道对不起汉朝吗？”唐高祖因其言不屈而大怒，下诏斩于都市，时年三十九岁。
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