司马相如第一次入京，无意于仅仅做一个陪伴天子狩猎的贴身保镖，因而转投梁孝王门下。第二次入京，得到汉武帝重用，但他同样不满足于做一个歌功颂德的宫廷诗人。他梦想着建立自己的功绩。《资治通鉴》卷十七载：“上自初即位，招选天下文学材智之士，待以不次之位。……庄助最先进，后又得吴人朱买臣、赵人吾丘寿王、蜀人司马相如、平原东方朔、吴人枚皋、济南终军等，并在左右，每令与大臣辨论，中外相应以义理之文，大臣数屈焉。”司马相如名列汉武帝钦定的文豪榜，也就成为这位个性十足的帝王麾下的高级幕僚之一。《汉书·淮南衡山济北王传》载：“时武帝方好艺文，以安属为诸父，辩博善为文辞，甚尊重之。每为报书及赐，常召司马相如等视草乃遣。”汉武帝热衷于开疆拓土，也感染了司马相如。他觉得自己能发挥比纸上谈兵更大的作用。这样的机会居然还真被他等到了。建元六年(公元前135年)，唐蒙为郎中将，强征数万巴蜀民夫修路凿通夜郎，三年还没有完工，加上他用战时军兴法诛杀一些少数民族土司，引发巴蜀骚乱。汉武帝想派人去“救火灭火”，司马相如就主动请缨，说那里是自己的老家，比较熟悉情况，便于对症下药。汉武帝就授权司马相如以郎中将身份（秩千石，相当于正司级）出使巴蜀。司马相如抵达巴蜀，临危不乱，写了一篇《喻巴蜀檄》来传达朝廷旨意，稳定民心，一面说唐蒙“发军兴制，惊惧子弟，忧患长老，郡又擅为转粟运输，皆非陛下之意也”；一面又说“当行者或亡逃自贼杀，亦非人臣之节也”。恩威并施，效果良好。
《喻巴蜀檄》全文如下：告巴蜀太守：蛮夷自擅，不讨之日久矣，时侵犯边境，劳士大夫。陛下即位，存抚天下，辑安中国，然后兴师出兵，北征匈奴。单于怖骇，交臂受事，屈膝请和。康居西域，重译请朝，稽首来享。移师东指，闽越相诛；右吊番禺，太子入朝。南夷之君，西僰之长，常效贡职，不敢怠堕，延颈举踵，喁喁然皆争归义，欲为臣妾；道里辽远，山川阻深，不能自致。夫不顺者已诛，而为善者未赏，故遣中郎将往宾之，发巴蜀士民各五百人，以奉币帛，卫使者不然，靡有兵革之事，战斗之患。今闻其乃发军兴制，警惧子弟，忧患长老，郡又擅为转粟运输，皆非陛下之意也。当行者或亡逃自贼杀，亦非人臣之节也。夫边郡之士，闻烽举燧燔，皆摄弓而驰，荷兵而走，流汗相属，唯恐居后；触白刃，冒流矢，义不反顾，计不旋踵，人怀怒心，如报私仇。彼岂乐死恶生，非编列之民，而与巴蜀异主哉？计深虑远，急国家之难，而乐尽人臣之道也。故有剖符之封，析珪之爵，位为通侯，居列东第，终则遗显号于后世，传土地于子孙。行事甚忠敬，居位安佚，名声施于无穷，功烈著而不灭。是以贤人君子，肝脑涂中原，膏液润野草而不辞也。今奉币役至南夷，即自贼杀，或亡逃抵诛，身死无名，谥为至愚，耻及父母，为天下笑。人之度量相越，岂不远哉！然此非独行者之罪也，父兄之教不先，子弟之率不谨也，寡廉鲜耻；而俗不长厚也。其被刑戮，不亦宜乎！陛下患使者有司之若彼，悼不肖愚民之如此，故遣信使晓谕百姓以发卒之事，因数之以不忠死亡之罪，让三老孝悌以不教之过。方今田时，重烦百姓，已亲见近县，恐远所溪谷山泽之民不遍闻，檄到，亟下县道，使咸知陛下之意，唯毋忽也。檄是用于声讨的一种文体。《喻巴蜀檄》是斥责巴蜀吏民的“罪”“过”的。“文章为稳定人心，先用对外征讨的声威和虽被征招而无隐患来震动和安抚人心，为皇帝本意辩解，并分析唐蒙和地方官吏的责任；再树边民为榜样，以当官享乐传名来规范和开导百姓，并在对比中寻过责怪巴蜀吏民；最后说明作意，要求及时传达。总之，维护皇帝，斥责官吏，开导百姓，扬威以慑之，示安以慰之，示范以规之，示利以导之，寻过以责之。纵横辨说，思维产密；策略周祥，全盘平衡；运用权术，有利有节，入情入理，语言晓畅，说服力强。”《喻巴蜀檄》把通西南夷纳入汉武帝开边与反击匈奴的大格局中来论说其重大意义，告喻巴蜀之民加以理解，无需惊恐，“急国家之难，而乐尽臣之道”，在变局中迎接挑战也把握机遇。这篇《喻巴蜀檄》果然让巴蜀民众吃了宽心丸，事态很快平息。司马相如回京汇报工作，提出通使西夷比通使南夷更为有利：“邛、筰、冉、駹者近蜀，道亦易通，秦时尝通为郡县，至汉兴而罢。今诚复通，为置郡县，愈于南夷。”这个建议正合汉武帝心意。司马相如把握住了建功立业的好时机，被汉武帝任命为中郎将，建节出使西夷。中郎将秩比二千石，相当于副部级，司马相如的官阶升了一格。建节，即持节，相当于后世的尚方宝剑。司马相如有了钦差大臣的派头。在一年之内，两度衣锦还乡，深得皇帝亲信，官越做越大。蜀郡太守亲自到城门外恭候，县令为先导，当地官民都热烈欢迎这位青云直上的老乡。司马相如也没辜负汉武帝的期望，兵不血刃地抚平西夷，拆除旧有的关隘，扩大蜀郡十多个县的疆域，把诸多蛮荒之地纳入大汉帝国的版图。此时的司马相如是汉武帝开疆拓土的鼓吹者、支持者，也是坚定的执行者，正处于自己政治生涯的高峰期。司马相如出使西南夷，将西南夷民族团结统一于大汉疆域，被称之为“安边功臣”，名垂青史。这也是他用行为、用实际行动，为大汉的宏图伟业献上的一篇“大赋”、大作品，添上的一段华彩。 除了《喻巴蜀檄》，司马相如还写了一篇《难蜀父老》：汉兴七十有八载，德茂存乎六世。威武纷云，湛恩汪濊，羣生沾濡，洋溢乎方外。于是乃命使西征，随流而攘，风之所被，罔不披靡。因朝冉从駹，定莋存邛，略斯榆，举苞蒲，结轨还辕，东乡将报，至于蜀都。耆老大夫搢绅先生之徒二十有七人，俨然造焉。辞毕，进曰：“盖闻天子之于夷狄也，其义羁縻勿绝而已。今罢三郡之士，通夜郎之涂，三年于兹，而功不竟，士卒劳倦，万民不赡，今又接之以西夷，百姓力屈，恐不能卒业，此亦使者之累也。窃为左右患之。且夫邛、莋、西僰之与中国并也，历年兹多，不可记已。仁者不以德来，强者不以力并，意者殆不可乎！今割齐民以附夷狄，弊所恃以事无用。鄙人固陋，不识所谓。使者曰：“乌谓此乎？必若所云，则是蜀不变服而巴不化俗也，仆尚恶闻若说。然斯事体大，固非观者之所觏也。余之行急，其详不可得闻已。请为大夫粗陈其略：“盖世必有非常之人，然后有非常之事；有非常之事，然后有非常之功。非常者，固常人之所异也。故曰非常之元，黎民惧焉，及臻厥成，天下晏如也。昔者，洪水沸出，泛滥衍溢，民人升降移徙，崎岖而不安。夏后氏戚之，乃堙洪原，决江疏河，洒沈澹灾，东归之于海，而天下永宁。当斯之勤，岂惟民哉？心烦于虑，而身亲其劳，躬傶骿胝无胈，肤不生毛，故休烈显乎无穷，声称浃乎于兹。且夫贤君之践位也，岂特委琐握龊，拘文牵俗，循诵习传，当世取说云尔哉！必将崇论谹议，创业垂统，为万世规。故驰骛乎兼容并包，而勤思乎参天贰地。且《诗》不云乎？‘普天之下，莫非王土；率土之滨，莫非王臣。’是以六合之内，八方之外，浸淫衍溢，怀生之物有不浸润于泽者，贤君耻之。今封疆之内，冠带之伦，咸获嘉祉，靡有阙遗矣。而夷狄殊俗之国，辽绝异党之域，舟车不通，人迹罕至，政教未加，流风犹微，内之则犯义，侵礼于边境，外之则邪行横作，放杀其上，君臣易位，尊卑失序，父兄不辜，幼孤为奴虏，系絫号泣。内乡而怨，曰：‘盖闻中国有至仁焉，德洋恩普，物靡不得其所，今独曷为遗己？’举踵思慕，若枯旱之望雨，盭夫为之垂涕，况乎上圣，又乌能已？故北出师以讨强胡，南驰使以诮劲越。四面风德，二方之君鳞集仰流，愿得受号者以亿计。故乃关沬若，徼牂柯，镂灵山，梁孙原，创道德之涂，垂仁义之统，将博恩广施，远抚长驾，使疏逖不闭，阻深暗昧，得耀乎光明，以偃甲兵于此，而息讨伐于彼。遐迩一体，中外禔福，不亦康乎？夫拯民于沈溺，奉至尊之休德，反衰世之陵夷，继周氏之绝业，天子之急务也。百姓虽劳，又乌可以已哉？“且夫王者固未有不始于忧勤，而终于佚乐者也。然则受命之符，合在于此。方将增太山之封，加梁父之事，鸣和鸾，扬乐颂，上咸五，下登三。观者未覩指，听者未闻音，犹焦朋已翔乎寥廓，而罗者犹视乎薮泽，悲夫！”于是诸大夫茫然丧其所怀来，失厥所以进，喟然并称曰：“允哉汉德，此鄙人之所愿闻也。百姓虽劳，请以身先之。”敞罔靡徙，迁延而辞避。
《难蜀父老》中有一段话很精采，翻译成白话就是：“世间一定要有不寻常的人，然后才有不寻常的事；干了不寻常的事，然后才有不寻常的功绩。不寻常，本来就是常人感到奇怪诧异的。所以说不寻常的事刚开始，百姓就害怕它；而等到它获得成功，天下就安然无恙了。”《难蜀父老》是中国文学史上首篇论难文，开创了一种新文体。所谓“难”，即《难蜀父老》中“而己诘难之”的“诘难”之意。“难”作为文章形式，其实早已有之。先秦西汉著作，多以虚设对问作结构，辞赋如楚辞之《卜居》、《渔父》，文章如《孟子》诸篇、宋玉之《对楚王问》等，或本身就是对问、对策，如《二世、李斯责问书对》、《公孙弘对天文、地理、人事之纪》等等。就一个具体现实事件而虚设论难写成一篇完整文章，后代明确以“难”作篇名，《难蜀父老》还是第一篇。相如之“难蜀志”，文晓而喻博，有移檄之骨焉。——南朝梁代著名批判家刘勰对此文刮目相看。后来历代文人又美誉不断。明朝王维桢：“先叙事起，而后诡为问答之词。其事虽非，而其文则腴。”明朝金圣叹：“瞌折顿挫，极尽文态。”清朝王文濡：“表面虽是难蜀父老，说得堂皇正大，而其讽天子，好大喜功之意，却以隐约出之，此文之所以名贵也。”王德华、宋雪玲认为《难蜀父老》的创作背景及讽谏主旨不十分明确，从宋至今人们从各种角度对《难蜀父老》的主旨提出不同看法：作于汉武帝元朔二年的《难蜀父老》，有着主开发与反开发以及担心汉武帝开发西南夷决策转变的政治背景与创作心理背景。其讽谏主旨是借晓喻天子之意，打消汉武帝开边的犹豫，坚定汉武帝开边的信心。司马相如对汉武帝开发西南爽意义的论述，在“中国”与四夷关系处理上，是对羁縻文化政策的重要补充，给汉武帝开边决策提供了文化意义上的支持。“汉武帝甫一继位，便着手外定四边、内兴文教。两汉在对待四边的政策上，尤其是对匈奴的态度，大致而言，高祖至景帝时以和亲为主，武帝时则以征伐为主，而无论何时都不同程度地存在着和亲与征伐的争论……汉武帝时代在出兵两越、开发西南夷问题上存在着主开发与反开发的争论，这种争论反映了两种不同的文化地理观。刘安《上疏谏伐闽越》代表了反开发者的华夷之别的文化地理观，而司马相如《喻巴蜀檄》、《难蜀父老》则反映了主开发者的地理扩张与文教传播并进的大一统的文化地理观，二者对后世都产生了不同程度的影响。”（王德华语）在这两种观点的竞争中，司马相如最终胜出，成为主流。他站队站对了。因为这一方正受到汉武帝的默认与力挺。“武帝此时正大展宏图，内修政治，外扬国威，靖边扬德，建立功勋，相如此说投合武帝所想”，因而“天子以为然，乃拜相如为中郎将”，并派相如建节往使，相如遂为略定西南夷，“还报天子，天子大悦”。赵炳清肯定了司马相如怀有建功报国的伟大志向，因而在汉武帝通西南夷的历史进程中发挥了巨大的作用：不仅平息了唐蒙事件，稳定了汉在巴蜀的统治，保证了通西南夷的顺利进行；而且还亲自出使西夷，使汉朝与“西南夷”地区的经济、文化联系得以加强，增强了“西南夷”对汉王朝的政治认同，为汉武帝后来在“西南夷”地区设置郡县奠定了坚实的基础。吴明贤《论司马相如在开发西南夷中的贡献》：“司马相如在汉武帝时期先后两次出使巴蜀，作《喻巴蜀檄》《难蜀父老》，准确地宣示了汉王朝的旨意，对开发西南夷作了政策上和理论上的阐述，安定了民心，取得了开发西南夷的成功，显示了他卓越的政治才干，同时对汉王朝经营西南地区，开通南丝绸之路也有着重大意义。”还有当代作家戏称：司马相如既是中国古代第一位百科全书式的巴蜀(中华)文化巨人，更是“西部开发第一人”。司马相如奉武帝之命出使西南，一路受到热烈欢迎，尤其在四川，当地富贾争相进献礼品和一睹风采。回成都，乘坐驷马高车的司马相如，以天子特使的身份过升仙桥，蜀郡的地方长官都列队站在桥头迎接，司马相如就像梦游一样从夹道欢迎的人群中通过。这正是他少年时做过的梦境，居然变成了真的。他还遇见了特地从临邛赶来的老丈人卓王孙。卓王孙兴奋不已，不仅因乘龙快婿使自己脸上有光，还因证实了宝贝女儿没有白白地继承父姓、确实具有远见卓识，而感到无比骄傲。然而，祸兮福所依，福兮祸所伏，鸿运高照的司马相如，也被一些人忌恨。欲加之罪，何怕无辞？元朔元年(公元前128年)，有人向朝廷举报司马相如几年前出使西夷时有受贿行为。汉武帝为表示自己并不偏坦，下令撤掉司马相如的官职。
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