嘉靖皇帝朱厚熜在位的四十五年，发生的大事不少，但是一件在此时貌似微不足道的“小事”，相比之下却成为了此后四百年间影响世界历史的“大事件”----葡萄牙殖民者占据澳门。
说起这件大事，得从葡萄牙殖民者的东来说起。
1葡萄牙人会来事
明朝弘治十二年（1499年）八月，当励精图治的明孝宗君臣正苦心经营着“弘治中兴”时，远在大洋彼岸的欧洲国家葡萄牙，却爆发了一件足以改变东西方文明史的大事----葡萄牙航海家达伽马的远洋船队，经好望角进入亚洲，成功抵达印度卡特里亚港后胜利返航。至此，对欧洲人意味着巨大财富的“香料航线”彻底打开，欧洲人至今津津乐道的“大航海时代”，从此正式开始。
从这以后，当时欧洲航海最发达的俩国家：葡萄牙和西班牙，相继吹响了进军东方的号角。西班牙人在哥伦布发现美洲后，一路跟进建立据点，葡萄牙人则重点在南亚和东南亚扩张。明朝正德六年（1511年），葡萄牙人发动了对马来王国（今马来西亚）的进攻，经一个月灭掉马来王国，在当地建立据点，从此彻底控制了马六甲航线。而侵略的阴云，也渐渐笼罩向与马六甲隔海相望的大明王朝。
这几次扩张，看似和明朝八竿子打不着，其实关系颇大：因为葡萄牙造访和侵略的诸多南亚东南亚国家，都正好处于明朝“朝贡贸易”的体系下：葡萄牙征服的锡兰，古里，果阿诸国，是大明王朝的附属国。尤其马来王国，就是《明史》中记录的“满刺加国”，葡萄牙人东来之前，这些国家常来进贡，顺便做生意，而广东福建各省，也因此大获其利。而自从葡萄牙殖民者东进后，正德年间起，明朝市舶司官员们惊讶发现：往昔的很多老朋友，竟然不再来了。
而对明朝，葡萄牙殖民者其实向往已久，得到中国的丝绸瓷器，转卖欧洲市场谋取暴利，本身就是他们开辟欧亚航路的终极目标，在巩固了对马六甲的统治后，葡萄牙人随即将矛头对准了明王朝。而他们的手段，也是软硬兼施：先坑蒙拐骗，被戳穿后，就露出侵略的獠牙。
正德八年（1509年），葡萄牙船队第一次抵达中国沿海，停靠在珠江口岸，要求上岸进行贸易，在遭到当地政府拒绝后，随即占领了珠江对面的屯门岛，在岛上修筑工事，并刻石碑宣示葡萄牙“主权”。明朝正德十三年（1518年），葡萄牙船队停靠在广东怀远，他们故意穿上穆斯林的白布长袍，冒充已被灭掉的马来王国使臣，企图骗取明朝“朝贡勘合”（贸易许可证），广东当地官员几经讯问，戳穿了他们的冒充把戏。葡萄牙人随即承认自己是“佛郎机国”使臣。他们也很会“来事”，把戏“穿帮”后立刻大撒金银，贿赂广东地方官以及镇守太监，毕竟拿人手软，葡萄牙船队被允许在广东沿海停靠，船队首领佩雷斯也得以允准入京，觐见明武宗朱厚照。
佩雷斯入京“面圣”期间，滞留广东的葡萄牙人露出了“海盗”面目，他们以贸易为名，在广东沿海走走停停，所过之处皆大肆抢掠，甚至和广东当地海盗勾结贩卖人口，史载他们“大造火铳，劫掠村镇”。当地乡民怨声载道，纷纷向官府告状，但广东镇守太监陈伦和布政使吴廷举收了葡萄牙人钱，都睁一只眼闭一只眼。
正德十五年（1520年），佩雷斯至南京觐见正在“南巡”的朱厚照，他这次的情报工作做得好，连明武宗身边的近臣底细，都摸得一清二楚。先送重礼结好了朱厚照的宠臣江彬，继而又送给朱厚照西洋火铳等礼物，这下可投其所好，讨得朱厚照龙颜大悦，不但慷慨赏赐了大笔金银，更发给了葡萄牙人“贸易勘合”。也就是说，允许葡萄牙入贡，与明王朝进行贸易。
期间广东御史邱道隆曾上书揭发葡萄牙海盗肆虐广东沿海以及贿赂镇守太监的事实，却不了了之。佩雷斯在南京停留近一年，直到朱厚照结束南巡后才启程离开。
应当说这次作为使者的佩雷斯，任务完成的不错，虽然中间不少不愉快，但贸易权拿到手，如果能正常交易，肯定能获得不错的利润。
怎料人算不如天算，归京后的朱厚照不久后病死，其宠臣江彬被逮，江彬罪状里，其中一条正是“里通外夷”，此时佩雷斯正走到福建，立刻被福建地方官逮捕，押送到北京后经审判流放西北，从此下落不明。
不久后嘉靖皇帝朱厚熜抵京即位，登基后第三天，就收到了“满刺加国”王子的诉状，细陈了“满刺加国”遭葡萄牙平灭的经过，请求明朝助他复国。朱厚熜虽然对“复国”毫无兴趣，但礼部尚书毛澄认为葡萄牙人在广东“久滞不去，有觊觎之意”，引起了明朝上下的警觉。而广东御史邱道隆那份被朱厚照“留中”的奏折，更令朱厚熜阅后震怒。正德十六年（1521年）八月，朱厚熜下旨，命广东地方官驱逐葡萄牙人，先前曾收受葡萄牙人贿赂的镇守太监陈伦等人也被下狱。消息传出后，葡萄牙船队首领卡尔佛立刻将舰队集结在屯门岛，企图负隅顽抗。由此，揭开了中世纪东西方之间第一次海上较量---屯门海战。
2屯门血战国威扬
明朝翻脸后，葡萄牙人也厚起了脸皮，对明朝官员的警告置之不理，打算也占了屯门岛再说。
葡萄牙人敢赖在屯门岛，自然是有资本的。自达伽马开辟“香料之路”后至此时，他们一路向东扩张，连续平灭东非，南亚，东南亚多个小国，尚未遇到敌手。明政府翻脸后，葡萄牙人也火速做出了应对，不但在屯门岛上构筑火器工事，且又调来三艘重型战船助战。此举更招的素来以“天朝”自居的明朝方面大恼，明朝也立刻开始了战备工作，广东海道副使汪鋐临危受命，担起了收复屯门，驱逐葡萄牙船队的重任。
汪鋐受命后，一面命令沿海渔船全部停止出海，断绝葡萄牙人外援，一面招募民兵以及曾在葡萄牙船队中帮佣的水手，探知葡萄牙船队内情。八月三十一日，汪鋐遣使至屯门再次向葡萄牙人宣召，勒令他们立刻撤离。遭葡萄牙首领卡尔佛野蛮拒绝。忍无可忍下，次日明朝广东水师全力进攻，遭葡萄牙三艘重型军舰火力打击。彼时明王朝海疆承平日久，主要的对手多是沿海海盗及倭寇，因此多以中小型战船为主，难敌葡萄牙船队的巨炮重舰，虽然汪鋐本人身先士卒，亲率旗舰猛冲，却还是被葡萄牙人猛烈的炮火打了回来。伤亡惨重下，明军不得不暂且撤兵。
这场小规模的败仗，一下子把大明打醒了，以往明朝作战，火器已是利器，不管跟谁打，还从没在这方面吃过亏。谁知葡萄牙人面前，一吃就吃了个大的。汪鋐到底是久经沙场的老将，立刻回过神来：不能硬拼了。
次日汪鋐改变战术，利用葡萄牙船队船只巨大行动不便的弱点，特制了30艘小船，船上载满柴草引火之物，借南风大起之际放火扑向葡萄牙战船，汪鋐率五十艘轻型战船趁机冲锋，分割包围葡萄牙船队，此举果然奏效，熊熊烈火下葡萄牙船只纷纷被焚毁，汪鋐唯恐烧不够，又命水手趁乱潜水，将未着火的葡萄牙战船凿沉，一番激战下，葡萄牙人引以为豪的“坚船利炮”，在明军的打击下几乎全军覆没。
明军趁势抢滩登陆，收复屯门岛，并一路追杀葡萄牙人，下令“凡遇佛郎机人（葡萄牙人）皆杀之”。从九月二日开始，4000多明军在广东南海地区撒下大网，全力搜杀漏网的葡萄牙人，先前牛气哄哄的葡萄牙首领卡尔佛，仅带几十名残兵藏身于附近岛屿中，所幸九月七日沿海飓风大起，明军随即停止了对葡萄牙人的搜捕，在尽毁掉屯门葡萄牙工事后撤兵。卡尔佛等人这才逃过一劫，狼狈返回马来半岛。
战后，明朝政府诏令东南沿海各省水师“遇佛郎机船可立毁之，遇佛郎机人可立杀人。”值得一提的是，大获全胜的汪鋐在此战后被明政府嘉奖，特命“加一级，使食一品禄”，但他并未飘飘然，相反却从战斗过程里看到了明军在火器制造和战船上的差距，战后曾三次上奏朱厚熜，请求在明军中推广使用葡萄牙火器“佛郎机铳”，为说服朱厚熜，他甚至将缴获的葡萄牙火器送入京城当场实验，终启动了明军的新一轮“军事革新”，这种“佛郎机铳”此后在明军中几经改良研发，衍生出了“大样佛郎机”（重型火炮）“小样佛郎机”（轻型火炮）“多雷佛郎机”（连发火炮）“马上佛郎机”（骑兵专用火炮）等多种型号，成为明军中的主战火器，在明朝对蒙古和倭寇的战争中大放光彩。
而深谋远虑的汪鋐，也同样是朱厚熜即位早期甚为信用的名臣，他在嘉靖十三年（1536年）调任中央，被授予“太子太保吏部尚书兼兵部尚书”，明朝文臣里同时兼任兵部和吏部两部尚书者，二百七十年里汪鋐是唯一。
屯门之战后，受挫的葡萄牙人并未死心，相反却干脆对明朝“撕破脸”，不再假惺惺的“遣使入贡”，相反开始筹谋对明朝的下一轮武装入侵，嘉靖元年（1522年）九月，葡萄牙人别都卢率五艘重型战舰和一千多名士兵再次抵达广东。按照葡萄牙历史学家巴罗斯记录说：“这次远征的伟大目的，是为了在南中国海获得一块永久的领土，从此垄断东方的丝绸瓷器贸易。”
目的很美好，但战斗过程很残酷。这次汪鋐早有准备，早早的为葡萄牙人扎好了“口袋”，葡萄牙舰队刚到广东新会县西草湾，明朝水师就已将他们包围，此时明军已经装备了葡萄牙人的“佛郎机铳”，火力上不弱于葡军，明朝战船更发挥了机动性强的优势，早早的切断了葡萄牙舰队的后路，经一番激战，明军缴获葡萄牙巨舰两艘，生擒葡军“总司令”别都卢，战后，朱厚熜下诏，命将被俘的葡萄牙人全部斩首，其头颅挂在广州城楼上示众。比起之前的屯门海战，这次葡萄牙人败的更惨。战后朱厚熜下诏，严令广东福建浙江禁绝一切沿海边民同海外的贸易。规定“沿海军民，私与贼市，其邻居不举者，连坐。”机关算尽的葡萄牙人，在抵达中国沿海的这最初十几年里，先是冒名顶替骗贡品被“穿帮”，继而张牙舞爪入侵，又被打的头破血流，所谓“垄断东方丝绸瓷器贸易”的“伟大目的”，却还是黄粱一梦。
蒙骗骗不过，打也打不过，但葡萄牙人不甘心，一看上面办法都没用，干脆又使新招数：我打游击。
所谓打游击，就是跟海盗似的，打一枪换个地方，到处奸淫掳掠，捞一把就跑。
3双屿一战再覆灭
嘉靖元年（1522年）屯门海战后，葡萄牙人改变策略，不再大规模的武装入侵，相反效仿日本倭寇，在广东，福建，浙江等沿海地区大肆劫掠，每到一处皆“屠戮村镇，劫掠府库，掳掠人口”，干起了刀头舔血的“强盗买卖”，甚至福建地方志还记载这些“佛郎机人”经常“烹制婴儿为食”，可谓是丧心病狂的凶残强盗。
葡萄牙人干起这事来，确实驾轻就熟，而且还很快找到了一个臭气相投的合作伙伴：日本倭寇。
葡萄牙人和日本人之间，渊源也同样深。同样是嘉靖年间，葡萄牙人也造访了日本。比起明朝对他们的排斥来，此时正陷入军阀混战的日本，对他们却极为欢迎。嘉靖二年(公元1523年)，葡萄牙人就与日本九州诸侯签订合约，在当地建立商站，收购东方商品。西方的文化与科技，正是从此时开始源源不断传入日本。
日本人欢迎葡萄牙人，按照成语说，就是狼狈为奸。一方面，葡萄牙人在日本大肆收购倭寇从中国抢掠来的货物，成了倭寇“销赃”的最佳“合作伙伴”，另一面，葡萄牙人带来的火绳枪等“高科技武器”，更成了正在内战中的日本各路“战国英豪”们的最爱。而且双方还形成了战略合作模式：葡萄牙人自持坚船利炮，开始给倭寇抢劫“打前站”，每当倭寇打劫，葡萄牙船队皆先行进发，待抢劫得手后，大批倭寇即蜂拥而至，展开大肆烧杀，待抢劫之后，两家再“坐地分赃”。与此同时，葡萄牙人盘踞的日本九州地区，更压过日本其他地区各股倭寇势力，自嘉靖年间开始成为侵华倭寇的主要来源地。
葡萄牙人对中国东南沿海的侵扰之所以越演越烈，除了因与日本的“立体全方位合作”，更应了中国的一句俗话----“鬼子来了汉奸多”。早在正德年间葡萄牙初到广东起，就有被明朝史料称为“奸民”的各色汉奸为其效力，后来葡萄牙人和明朝“撕破脸”，转而与倭寇合伙侵扰东南沿海时，也有不少“汉奸”从中帮忙。他们或是给葡萄牙人入侵充当向导，或是帮助葡萄牙人上下活动，贿赂当地明朝官员。更有人给葡萄牙人出钱出人出枪，大力相助，甚至在葡萄牙人的“抢劫团伙”里，更越来越多的出现了中国“炮灰”，这些人里有沿海当地的流氓无赖，也有长期盘踞沿海岛屿的海盗，但起主要作用的，却是当时东南沿海的不少富家大户，即《明史》中所说的“势豪大户”。为防止沿海住民与葡萄牙人勾结，明朝政府连下严令，颁出“保甲连坐”法令，到嘉靖二十年（1542年），嘉靖帝朱厚熜又下严令：“凡通番（勾结倭寇葡萄牙人）者，无论官民，一律死罪。”但重治之下，汉奸却越治越多，诚如浙江巡抚朱纨在奏报里所说：“江南奸民通番之事，数年来屡禁不止，令越严通番者却越多，可谓人心思乱也。”
葡萄牙人到来后，明朝之所以冒出这么多汉奸，说到底还是经济问题：此时沿海经济发展迅速，走私猖獗，传统的海禁政策已经出问题。早在葡萄牙人到来前，东南不少富户，就多次组织走私，更有很多沿海渔民，都是靠走私为业，成了一条产业链。葡萄牙人到来后，很快和这帮人挂上了钩。
甚至到后来，这问题越来越严重。葡萄牙人不但与这些团伙做生意，而且还介入到帮派斗争里。甚至和当地大户勾搭连环。连好多地方官也被拉下水。在这帮人的帮助下，葡萄牙人更办到了之前靠军事手段都没办到的事：获得一块根据地——双屿岛。
双屿岛，位于浙江舟山群岛地区，该岛距离浙江定海县东南仅六十公里，位于出海口要道，在元朝时，这里就是重要的海外贸易基地-----六横岛双屿港。明朝建国后，为防止沿海倭寇骚扰，曾将该岛居民大规模迁至内地，并严禁沿海居民上岛。严刑峻法下，这座昔日的繁华贸易集市早已荒废，但到明朝嘉靖年间，日益繁华的东南海外贸易，却令他破土重生。
早在明朝嘉靖五年（公元1526年），海寇头目邓獠，李光头，许栋三人勾结葡萄牙海盗，在岛上建屋设集，从此之后，大批海寇团伙以及海外商人纷纷来此贸易，尤其是葡萄牙人，他们不但重金从李光头手中租得该岛的“使用权”，更在岛上修筑堡垒，部署士兵防御。甚至修建了天主教堂和医院。在葡萄牙人的重兵保护下，这座位于浙江黄金要道的小岛，以几何级数的速度迅速发展起来。双屿岛最繁华时，岛上每天往来的船舶总数高达两千艘，每日成交的白银数额高达十万两。不但日本，葡萄牙，东南亚各国商旅纷纷云集，浙江沿海商人甚至做小生意的平民百姓也纷纷纷至沓来。中国的生丝，茶叶，丝绸，瓷器以这个小小的窗口大规模的出口海外，然而明王朝的关税白银，却也因此大量流失。繁华的贸易和巨大的贸易额，刺激了浙江甚至江南地区手工业的迅速发展，以同时期江南手工业重镇苏州为例，在双屿岛贸易最繁盛期的嘉靖十年（1536年），苏州当地从事纺织品的手工工场的货物，“至双屿者十之八也。”小小手工工场尚且如此，东南沿海的势豪大户自不用说，许多大户干脆在岛上入有股份，坐享其成。小小双屿岛，其实是盘结着各方面利益。
在明王朝的家门口搞“自由市场”，如此局面明王朝当然不能坐视，但双屿岛之所以明目张胆，关键原因还在于岛上的武装力量，葡萄牙殖民者在岛上大约有数百人的驻军，更有坚固堡垒，外加倭寇以及当地海寇的武装，双屿岛的武装力量不下千人，在岛上南北两侧的港口，每天皆有葡萄牙武装炮船巡逻，甚至对来此贸易的各路商旅，双屿岛还很有“信誉”，凡是进入双屿岛水域的商船，皆有葡萄牙炮船武装护航。如此实力，明朝当地政府自然不敢轻举妄动。
明朝当地政府甚至采取过断绝岛屿水粮供应的方式，严禁周边村落卖给双屿岛淡水粮食，但双屿岛对周边村落采取高价收购粮食的政策，以至严令之下，周边村民纷纷冒死与之交易。甚至在明朝政府杀一儆百，捕杀胆敢“资敌”的百姓时，葡萄牙舰船竟然撕破脸，凭坚船利炮在当地大肆抢掠。打打不过，轰轰不走，眼见着每天大笔的白银在眼前流走，明王朝越发苦不堪言。
如何解决双屿岛问题，长期以来，明王朝上下政策意见不一。其实如此情景，嘉靖早期还是给事中的名臣夏言，就曾有过判断：当时朱厚熜由于沿海动乱，决心裁撤市舶司，夏言认为不可，本身走私就猖獗，如果裁撤市舶司，正常贸易没得做，不是逼着好人去走私？夏言甚至还断言：一旦市舶司裁撤，沿海走私不但会形成团伙，甚至还会发展成武装据点，成为沿海大患，双屿岛的景象，印证了他的预言。
直到嘉靖二十六年（1547年），明朝才终于下定决心，力主武力解决的右副都御史朱纨被委任为闽浙总督，受命讨伐双屿岛。
这里要说下朱纨，他是苏州吴县人，曾在四川做兵备副使，剿灭当地少数民族土司造反，也曾在广东任布政使，此人忠直敢言，为官清正，更兼行军打仗极富韬略，行事果敢，是嘉靖一朝出名的“干臣”。但他万万没想到，自己一生的英明，竟然会全葬送在这小小的双屿岛上。
朱纨到任浙江后，立刻采取了强硬措施，首先缉捕了当地与双屿岛有关联的商家八十多人，严惩其中罪大恶极者。嘉靖二十七年（1548年）四月七日，明军正式发动了对双屿岛的总攻，朱纨派水师先封锁住了双屿岛的南北港口，继而以重炮轰炸，将双屿岛覆盖在一片火海之中，四月八日凌晨，明军数百艘小船在炮火掩护下抢滩登陆，由于朱纨事先的“保密工作”做的好，对于明军的这次突袭，整个双屿岛竟一无所知，明军大炮打响的时候，双屿岛的“夜市”正热火朝天，登时被明军轰了个稀里哗啦。明军随后经过两天苦战，终于占领岛上的葡萄牙要塞，缴获大量武器辎重。而先前占据此岛的“海寇”们，则大多在此战中被一次性一网打尽，李光头，许栋等人的海盗团伙在此战里全军覆没，而葡萄牙方面，仅阵亡者就有二百多人。值得一提的是，正是在此战中，明军缴获了葡萄牙人的作战火器，其后经过改良，广泛装备于明朝步兵中，这就是明朝中后期常用的“兵丁鸟枪”。
双屿岛之战后，朱纨乘胜追击，又在漳州大破葡萄牙海盗团伙，斩首一百多人。同时借着剿寇之战的余威，朱纨在闽浙地区大搞“清洗政策”，他让被俘的葡萄牙人指认，凡是与海寇有勾连者，无论官绅百姓，一律重惩治罪，仅是在福建漳州一地，他在战斗后命葡萄牙俘虏招供，一次性就斩掉了沿海“通倭”匪徒九十五人。这下可捅了马蜂窝。双屿岛本身与闽浙地区的势豪大户本身就勾搭连环，朱纨此举，虽本意在保家卫国，结果却是得罪一大片。事发后，明朝京中的浙江，福建籍官员连篇累牍，纷纷弹劾朱纨，众议汹汹之下，朱厚熜不得不修正之前的“海禁严令”，下诏申斥朱纨，命他“夺职待命”，即撤职听候处理。刚烈的朱纨哪受得了这个气，他索性给朱厚熜上书申辩冤屈，接着喝了一瓶毒药，以死相抗议，结束了年仅五十七岁的生命。
朱纨之死，不仅是他个人命运的悲剧，更是葡萄牙来华命运的一个重要转折点：一方面，因朱纨的前车之鉴，明朝官员上下从此“无人敢擅言海事”。沿海贸易在经朱纨的短暂打击之后，随即强烈反弹。而屡遭败仗的葡萄牙人也开始明白：像明朝这样一个军力强大，科技先进，文明繁华的大国，是不同于印度，马六甲这些落后蛮邦的。军事行动的结果，只能头破血流。要想在中国获得好处，硬的不行，只能来软的。
4低三下四住澳门
葡萄牙人“来软的”的结果，就是获得了澳门。
说到葡萄牙获得澳门，近一百多年来，许多仁人志士提起来，无不一把鼻涕一把泪，说是几百年国耻，丧权辱国。甚至将此事等同于清朝鸦片战争后被迫割让香港，其实仔细看看，完全不是这么一回事。
在葡萄牙人到来中国前，澳门只是隶属于中国广东香山县的一个小渔村，明朝以前，澳门见诸于中国历史书中的大事件，当属宋末张世杰在此抵御元兵。对于明朝来说，这只是天朝治下的普通小村。
这个小村与葡萄牙人的渊源，还得从双屿之战后说起，自从双屿岛被毁后，葡萄牙人就倒了血霉，一度陷入明军的疯狂搜杀中，沿海很多州县还发布悬赏令，砍一个葡萄牙人，就可以到官府领赏，外加这群人作恶多端，沿海百姓恨之入骨，这样一刺激，更成了人民战争，见到白种人，就恨不得拿刀剁。
这样一闹，葡萄牙人，就彻底成了过街的老鼠，之后几年，基本都是人人喊打的局面，直到嘉靖三十二年（1553年），香山晒货事件发生。
这事的过程，通俗说法是这样： 1553年，一群葡萄牙船队停泊在广东香山县沿海，谎称自己是东南亚国家入京的“贡使”，请求借地曝晒船上的货物。同时他们大笔白银贿赂了广东海道副使汪柏等人，最终骗过了中国官员，得以窃据澳门。一般说来，澳门就是这样被葡萄牙占的。
然而事实是，明朝政府没这么好骗。葡萄牙人来时，明朝广东政府就知道他们的身份，早已严加戒备。之所以允诺他们暂居澳门，一是因为此时汪柏正集中兵力搜杀日本倭寇，不愿横生枝节，二是此时明王朝正面临“两线作战”---北有蒙古骑兵侵扰，南有倭寇肆虐，东南沿海遭荼毒的结果，就是占明朝赋税大头的南方赋税锐减，如此局面下，明朝中也有人提出放松海禁，分化瓦解葡萄牙人，通过与葡萄牙人的贸易解决财政困难。因此葡萄牙这次的得计，也是顺理成章。
而且经过了之前多次沉重打击，入住澳门后的葡萄牙人，也开始装孙子。一面在澳门设立集市，与沿海边民贸易。与双屿岛时期不同的是，此时明王朝已经很懂经济规则，但凡是往来货物交易，皆要向市舶司缴纳赋税，否则将罚款扣船，加上葡萄牙人每年大笔的租金，一时间广东地区赋税激增，经济十分繁荣。
但这种装孙子的生活，葡萄牙人也一度不甘心。从嘉靖三十六年（公元1557年）起，开始越发不老实。他们开始在澳门当地建楼盖房，甚至驻扎军队，将澳门变成他们永久的定居点。因为他们这时很熟悉明朝官场规则，定期给当地官员孝敬，于是地方官们也乐得无事，基本不搭理他们。
在这些庇护下，葡萄牙人又变得嚣张，一开始还是小打小闹，干点拐卖人口之类的勾当，还办起了教堂，招纳沿海百姓入教。一看明朝还是不太搭理他们，胆子又壮了，竟然生出一个大胆的念头：把澳门变成葡萄牙领土。
带着这种念头，葡萄牙人开始挑衅，嘉靖四十三年（1564年）一月，葡萄牙人在澳门新落成的天主教堂上，俨然挂起了“圣母踏龙头”的塑像，意在把中国踩在脚下，广东当地儒生告发后，明朝地方官大怒，勒令葡萄牙人拆除。但葡萄牙人拖字当头，一面好言敷衍，一面故意拖延。这事还没解决，竟然又借口经济困难，连定居当地的租金，竟然也打算赖账。
葡萄牙人赖账，当然不止为几个钱，更为了名分：给你钱，是因为租你地，现在我们打算把澳门变成自家领土，还凭啥给钱？
当然葡萄牙人也知道，这事不好办，但多年和明朝打交道的经验，也令他们有了错误判断，以为买通几个地方官，上下糊弄下，这事就能混过去。
但这一次，葡萄牙人失算了，明朝的官员，这时候确实比较会混，但并不是啥都混，特别是主权问题，万万不能混。结果葡萄牙人犯糊涂，后果很严重。明朝官员不来了，眨眼来了大批舰队，领兵的更是强人：抗倭名将俞大猷。
这时候的俞大猷，已经是两广总兵，他早就看着葡萄牙人不顺眼，这次更打算来真的：先是重兵包围，把澳门围个水泄不通，然后磨刀霍霍，眼看就要发起进攻。先灭了这群人再说。
这可把葡萄牙人吓坏了，深知大明朝不好惹，连忙求见明朝广东海道副使莫吉亨，先诚心悔罪，又给大笔金银孝敬，接着主动提出，不但补缴往年拖欠的租金，更把之后每年的租金和税收提高一倍。看在钱的份上，莫吉亨做主，宽恕了葡萄牙的行为，而“圣母踏龙头”的塑像，也被葡萄牙人主动捣毁，明朝更警告葡萄牙，如果当地葡萄牙人再有违法行为，将以“连坐法”论处。隆庆三年（1569年），明王朝正式在澳门实行“禁私通，严保甲”的政策，并规定葡萄牙人每年缴纳五百两白银给香山县。自此以后，澳门作为中国对外贸易的一个重要港口，开始蓬勃发展起来。
经此一闹，直至明朝灭亡前，葡萄牙人基本上老实了。到了嘉靖朝之后的隆庆，万历年间，葡萄牙人还曾以防备倭寇为名，在澳门当地修筑堡垒工事，同时对明朝历任的两广总督，葡萄牙都格外乖巧，每年大笔白银孝敬。因此只要没有闹出人命官司以及拖欠租金赋税的事，明朝之后历任广东地方官，对葡萄牙人都基本是宽容的。值得一提的是，虽然日常行为“睁一只眼闭一只眼”，但主权问题，明朝毫不含糊，虽然葡萄牙人早就在澳门设立“总署”，派驻官吏，但澳门一直被明朝划归在广东香山县治下，尤其是司法权方面，在澳门当地大至人命官司，小至家长里短鸡毛蒜皮，皆要由明朝香山县县令审理解决，葡萄牙人毫无司法权力。同时一旦葡萄牙人拖欠贸易税赋和租金，明朝通常会采取包围，断水断粮等惩罚性措施。因此明朝末年的澳门，绝非割让领土，而是明朝治下的一块“经济特区”。
葡萄牙真正得到澳门的主权，是在清朝入关后，先是趁明末变乱之际，取消了每年应向中国缴纳的商税，仅交租金。接着在清朝嘉庆年间，又向澳门派驻法官，将澳门的司法大权拿到手中，到了鸦片战争后，他们更趁清朝积弱之时，强迫清政府于1887年签订《中葡会议早约》和《中葡友好通商协定》，正式确立了澳门是葡萄牙领土。丢失澳门的罪责，确实应由清政府承担。
但在明朝中后期，澳门这个“经济特区”，对明王朝的意义却是重大的，不但东南沿海贸易日益繁荣，日益剧增的贸易税收充实了国库，成就了嘉靖朝之后的“隆万中兴”。而且东西方文明的交往也从此开始日益扩大。大批的西方传教士经澳门纷纷来华，而中国士大夫与西方学者的交流也日益频繁，西方的天文，数学，水利，历法等思想进入中国，明末科学家徐光启正是在澳门认识了传教士利玛窦后，二人合作翻译了西方经典数学《几何原本》，今天中国学校里数学，物理，化学的各类名词，皆最早来自此书。而对西方来说，东方文明的输入，影响更为深远，此时已然流行的儒家哲学思想西传，被后来的西方启蒙思想家们所推崇，掀起了影响整个欧洲文明进程的“中国热”。毫不夸张的说，小小的澳门，是打开东西方文化壁垒的一扇门。
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