诸葛亮平定南中之后，又经过两年准备，公元227年冬天，就带领大军驻守汉中。因为汉中接近魏、蜀的边界，在那里可以随时找机会进攻魏国。
离开成都的时候，他给后主刘禅上了一道奏章，要后主不要满足现状，妄自菲薄;要亲近贤臣，疏远小人;并且表示他决心担负起兴复汉朝的责任。这道奏章就是历史上有名的《出师表》。
过了年，诸葛亮采用声东击西的办法，传出消息，要攻打郿城(今陕西眉县)，并且派大将赵云带领一支人马，进驻箕谷(今陕西褒城北)，装出要攻打郿城的样子。魏军得到情报，果然把主要兵力去守郿城。诸葛亮趁魏军不防备，亲自率领大军，突然从西路扑向祁山(今甘肃礼县东)
蜀军经过诸葛亮几年严格训练，阵容整齐，号令严明，士气十分旺盛。自从刘备死后，蜀汉多年没有动静，魏国毫无防备，这次蜀军突然袭击祁山，守在祁山的魏军抵挡不了，纷纷败退。蜀军乘胜进军，祁山北面天水、南安、安定三个郡的守将都背叛魏国，派人向诸葛亮求降。
那时候，魏文帝曹丕已经病死。魏国朝廷文武官员听到蜀汉大举进攻，都惊慌失措。刚刚即位的魏明帝曹叡(音ruì)比较镇静，立刻派张郃带领五万人马赶到祁山去抵抗，还亲自到长安去督战。
诸葛亮到了祁山，决定派出一支人马去占领街亭(今甘肃庄浪东南)，作为据点。让谁来带领这支人马呢。当时他身边还有几个身经百战的老将。可是他都没有用，单单看中参军马谡。
马谡这个人确是读了不少兵书，平时很喜欢谈论军事。诸葛亮找他商量起打仗的事来，他就谈个没完，也出过一些好主意。因此诸葛亮很信任他。但是刘备在世的时候，却看出马谡不大踏实。他在生前特地叮嘱诸葛亮，说：“马谡这个人言过其实，不能派他干大事，还得好好考察一下。”但是诸葛亮没有把这番话放在心上。这一回，他派马谡当先锋，王平做副将。
马谡和王平带领人马到了衔亭，张郃的魏军也正从东面开过来。马谡看了地形，对王平说：“这一带地形险要，街亭旁边有座山，正好在山上扎营，布置埋伏。”
王平提醒他说：“丞相临走的时候嘱咐过，要坚守城池，稳扎营垒。在山上扎营太冒险。”
马谡没有打仗的经验，自以为熟读兵书，根本不听王平的劝告，坚持要在山上扎营。王平一再劝马谡没有用，只好央求马谡拨给他一千人马，让他在山下临近的地方驻扎。
张郃率领魏军赶到街亭，看到马谡放弃现成的城池不守，却把人马驻扎在山上，暗暗高兴，马上吩咐手下将士，在山下筑好营垒，把马谡扎营的那座山围困起来。
马谡几次命令兵士冲下山去，但是由于张郃坚守住营垒，蜀军没法攻破，反而被魏军乱箭射死了不少人。魏军切断了山上的水源。蜀军在山上断了水，连饭都做不成，时间一长，自己先乱了起来。张郃看准时机，发起总攻。蜀军兵士纷纷逃散，马谡要禁也禁不了，最后，只好自己杀出重围，往西逃跑。
王平带领一千人马，稳守营盘。他得知马谡失败，就叫兵士拼命打鼓，装出进攻的样子。张郃怀疑蜀军有埋伏，不敢逼近他们。王平整理好队伍，不慌不忙地向后撤退，不但一千人马一个也没损失，还收容了不少马谡手下的散兵。街亭失守。蜀军失去了重要的据点，又丧失了不少人马。诸葛亮为了避免遭受更大损失，决定把人马全部撤退到汉中。诸葛亮回到汉中，经过详细查问，知道街亭失守完全是由于马谡违反了他的作战部署。马谡也承认了他的过错。诸葛亮按照军法，把马谡下了监狱，定了死罪。
马谡自己知道免不了一死，在监狱里给诸葛亮写了封信，说：“丞相平日待我像待自己的儿子一样，我也把丞相当作自己父亲。这次我犯了死罪，希望我死以后，丞相能够像舜杀了鲧还用禹一样，对待我的儿子，我死了也没牵挂了。”诸葛亮杀了马谡，想起他和马谡平时的情谊，心里十分难过，流下了眼泪。
以后，他真的把马谡的儿子照顾得很好。诸葛亮认为王平在街亭曾经劝阻过马谡，在退兵的时候，又用计保全了人马，立了功，应该受奖励，就把王平提拔为参军，让他统率五部兵马。
诸葛亮对将士们说：“这次出兵失败，固然是因为马谡违反军令。可是我用人不当，也应该负责。”他就上了一份奏章给刘禅，请求把他的官职降低三级。刘禅接到奏章，不知该怎么办才好。有个大臣说：“既然丞相有这个意见，就依着他吧。”刘禅就下诏把诸葛亮降级为右将军，仍旧办丞相的事。
由于诸葛亮赏罚分明，以身作则，蜀军将士都很感动。大家把这次失败当作教训，士气更加旺盛。这年冬天，诸葛亮又带兵杀出散关(今陕西宝鸡西南)，包围了陈仓(今宝鸡东)，杀了一个魏将;第二年春天，又出兵收复武都(今甘肃成县)、阴平(今甘肃文易西北)两个郡。后主刘禅认为诸葛亮立了功，下了一道诏书，恢复诸葛亮的丞相职位。
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