朱翊钧在位前十年，由于年幼，由母亲李太后代为听政，太后则将一切军政大事交由张居正主持裁决，实行了一条鞭法等一系列改革措施，使社会经济很大的发展，是为“万历中兴”。
万历怠政
但张居正死后，万历十四年(1586年)十一月朱翊钧开始沉于酒色之中(一说是染上鸦片烟癮)。后因立太子之事与内阁争执长达十餘年，最后索性三十年不出宫门，不理朝政，不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲，1589年，朱翊钧不再出现，内阁出现了“人滞于官”、“曹署多空”的现象;万历二十五年，右副都御史谢杰批评神宗荒于政事，亲政后政不如初：“陛下孝亲、尊祖、好学、勤政、敬天、爱民、节用、听言、亲亲、贤贤，皆不克如初矣。”以至于朱翊钧在位中期以后方入中枢的廷臣不知皇帝长相如何，于慎行、赵志皋、张位、沉一贯等4位国家重臣，虽然对政事忧心如焚，却无计可施，仅能以数太阳影子长短来打发值班的时间。万历四十年(1612年)，南京各道御史上疏：“台省空虚，诸务废堕，上深居二十余年，未尝一接见大臣，天下将有陆沉之忧。”。首辅叶向高却说皇帝一日可接见福王两次。万历四十五年(1617年)十一月，“部、寺大僚十缺六、七，风宪重地空署数年，六科止存四人，十三道止存五人”。囚犯们关在监狱里，有长达二十年之久还没有问过一句话的，他们在狱中用砖头砸自己，辗转在血泊中呼冤。临江知府钱若賡被朱翊钧投入詔狱达三十七年之久，终不得释，其子钱敬忠上疏：臣父三十七年之中……气血尽衰……脓血淋漓，四肢臃肿，疮毒满身，更患脚瘤，步立俱废。耳既无闻，目既无见，手不能运，足不能行，喉中尚稍有气，谓之未死，实与死一间耳。首辅李廷机有病，连续上了一百二十次辞呈，都得不到消息，最后他不辞而去。万历四十年(1612年)，吏部尚书孙丕扬，“拜疏自去”。四十一年(1613年)，吏部尚书赵焕也“拜疏自去”。吴亮嗣于万历末年的奏疏中说：“皇上每晚必饮，每饮必醉，每醉必怒。酒醉之后，左右近侍一言稍违，即毙杖下。”
万历三大征
虽然朱翊钧在内政行为可谓荒唐，但是军事上，由于朝臣的精谏，仍保持干练的本貌。他遣兵调将，平定播州(遵义)杨应龙之乱的播州之役、平宁夏哱拜之乱的宁夏之役、抵抗日本丰臣秀吉侵略朝鲜以及东北大片地区(奴儿干都司)的朝鲜之役，维护了明朝的统一状态，并粉碎了日本侵略朝鲜的野心。此三场战争合称万历三大征。不过虽然军事得到维持，朱翊钧派宦官以勘矿、采矿为名去江南搜刮民脂民膏，百姓怨声载道，又使明朝政治腐败到极点。
矿税之害
神宗亲政以后，开始展现其贪婪本性，“数年以来，御用不给。今日取之光禄，明日取之太仆，浮梁之磁，南海之珠，玩好之奇，器用之巧，日新月异”万历二十四年(1596年)，明神宗派出宦官充任矿监税使，掠夺商民，一旦被认为地下有矿苗，房屋就要全部拆除，以便开矿，开矿时挖掘不到时，附近的商家会被指控“盗矿”，必须缴出全部“盗矿”的赔款。矿监所到之处，民穷财尽，“鞭笞官吏，剽劫行旅，商民恨刺骨”“其党直入民家，奸淫妇女，或掠入税监署中，士民公愤”，而“帝不问”，成为明代一大恶政。首辅朱賡沉痛地说：“今日政权不由内阁，尽移于司礼。”大学士沉鲤在《请罢矿税疏》中，亦指出矿税“皆有司加派于民，以包赔之也”。户科给事中田大益曾忍无可忍地批评他：“以金钱珠玉为命脉。”万历二十五(1597年)至三十三年(1605年)矿税使进内库银将近三百万两，“半以助浮费，半以市珠宝”，更多的财物流入了宦官的腰包，“从万历二十五年到万历三十四年的十年时间里，矿监税使向皇室内库共进奉白银五百六十余万两，黄金一万二千万余两，平均每年进奉白银五十余万两，黄金一千多两”，可谓“驱率狼虎，飞而食人，使天下之人，剥肤而吸髓，重足而累息，以致天灾地坼，山崩川竭”。万历二十三年，御史马经纶直言指斥神宗“好货成癖”
需要说明的是，上述的说法主要来源于当时的文官系统，矿税，海税，茶税，这些工商税的利益受害者。当听从了文官建议的崇祯取消商业税并以农业税代替以后，爆发了大规模的农民起义。
女真掘起
此时东北女真族努尔哈赤兴起，成为日后中原帝国的隐患。1619年，辽东经略杨镐四路进攻后金，在萨尔浒大败，死四万余人，开原、铁岭沦陷，北京震动。朱翊钧用熊廷弼守辽东，屯兵筑城，才将辽东局势扭转。不过朱翊钧的三十年“断头政治”，对人事任免等大事皆置之不理，且仅在必要时才处理政务，使大部分行政部门运作陷于停滞。论者认为这种情况使明朝行政陷于瘫痪。
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